sreda
13.12.2017
Refresh
17:30

A A A
Zadnje novice Rubrike Uredniški izbor
Znanje
Cirkadiana ura in cirkadiani ritem
Letošnji Nobelovi nagrajenci za medicino in fiziologijo: Jeffrey Hall, Michael Rosbash in Michael Young. Letošnji Nobelovi nagrajenci za medicino in fiziologijo: Jeffrey Hall, Michael Rosbash in Michael Young. (Nobelprize.org)
Damjana Rozman
pet, 06.10, 12:15

Nobelova nagrada za fiziologijo in medicino je bila v letu 2017 upravi─Źeno podeljena trojici ameri┼íkih znanstvenikov (Jeffreyju Hallu, Michaelu Rosbashu in Michaelu Youngu) za odkrivanje mehanizmov, ki poganjajo notranjo (cirkadiano) uro telesa. Kaj je pravzaprav cirkadiana ura in kaj je cirkadiani ritem?

Cirkadiani ali dnevno-no─Źni ritem je eden od biolo┼íkih ritmov, ki so zna─Źilni za ┼żiva bitja in predstavljajo na─Źin prilagajanja organizmov na okolje. Izraz izhaja iz latin┼í─Źine ÔÇô circa diem namre─Ź pomeni pribli┼żno en dan. Temu 24-urnemu ciklu se podrejajo biokemijski, fiziolo┼íki in vedenjski procesi, in to ne le ─Źloveka, ampak tudi ┼żivali, rastlin in gliv, dokazan pa je tudi za nekatere bakterije. Ker so ┼ítevilni procesi (na primer uravnavanje telesne temperature, prebava, izlo─Źanje hormonov) uravnavani v 24-urnem ciklu, pravimo, da imajo organizmi notranjo oziroma cirkadiano uro.

Uro odkrivali pri sadni mušici

Leto┼ínji Nobelovi nagrajenci so dejavnike cirkadiane ure odkrivali pri sadni mu┼íici Drosophili. Opredelili so gen Period (PER), ki nadzira normalni dnevni biolo┼íki ritem. Pokazali so, da ta gen zapisuje beljakovine, ki se kopi─Źijo v celici pono─Źi, nato pa se razgradijo ─Źez dan. Nato so opredelili ┼íe dodatne beljakovinske komponente tega stroja. Pozneje je bilo dokazano, da biolo┼íke ure delujejo po istih na─Źelih tudi v celicah drugih ve─Źceli─Źnih organizmov, vklju─Źno z ljudmi.

Cirkadiano uro si lahko predstavljamo kot samovzdr┼żni oscilator v mo┼żganih, v tako imenovanem suprakiazmi─Źnem jedru. Oscilacije ne nastanejo zaradi elektri─Źnih impuzov, temve─Ź zaradi cikli─Źnega izra┼żanja genov, ki zapisujejo beljakovine centralne ure, med katere spadata spodbujevalca CLOCK , BMAL ter zaviralca PER in CRY (pri Drosophilli TIM). Spodbujevalci povzro─Źijo, da za─Źnejo nastajati zaviralci, zaviralci pa zavrejo tvorbo spodbujevalcev. Tako se razvije ┬╗tekmovanje┬ź med spodbujevalci in zaviralci, en cikel pa traja pribli┼żno 24 ur.

Spodbujevalcev in zaviralcev centralne ure pa ne tvorijo le mo┼żgani. Prav nasprotno. Vsaka celica v telesu proizvaja te beljakovine, zato ima tudi vsaka celica svoj ritem. Naloga mo┼żganov je, da ritme v posameznih celicah oziroma organih sinhronizirajo, medtem ko se centralna ura v mo┼żganih dnevno ponastavlja s svetlobo. Poleg svetlobe je pomemben tudi ritem prehrane, saj notranji organi ne morejo uporabljati svetlobe kot glavnega sledilca ─Źasa. Svetlobo zaznajo pri ─Źloveku le celice o─Źesne mre┼żnice, prek katerih se signali svetlobnega dra┼żljaja prenesejo v mo┼żgane.

Centralne in periferne ure

Ker tudi notranji organi zaznavajo ─Źas, pravimo, da so v na┼íem telesu poleg centralne tudi periferne biolo┼íke ure. Centralno uro v mo┼żganih si lahko predstavljamo kot dirigenta simfoni─Źnega orkestra, vsak telesni organ pa kot ─Źlana tega orkestra. Dirigent z dajanjem ritma poskrbi, da so in┼ítrumenti usklajeni. Na biokemijski ravni to pomeni, da se mo┼żgani s perifernimi tkivi sporazumevajo (prek ┼żiv─Źnih in hormonskih signalov) in jih tako sinhronizirajo. ─îe orkester predolgo ni usklajen, ─Źe torej ure v na┼íih organih niso v sozvo─Źju s centralno uro v mo┼żganih, se lahko razvije bolezen.

Dokaz, da ima cirkadiana ura genetsko komponento, so tudi bolezni, pri katerih so odkrili spremembe v zaporedju DNK v prej navedenih genih centralne ure. Tako so bile mutacije v genu PER3 povezane z zgodnjo pojavnostjo raka na dojkah, zasvojenostjo z alkoholom, kokainom in drugimi po┼żivili. Motnje v uravnavanju genov PER1,2 in 3 so ugotovili v rakavih celicah, mi┼íi brez funkcionalnega gena CLOCK pa so razvile metaboli─Źni sindrom (debelost, hiperlipidemija, hipoizulemija, hiperglicemija). V na┼íi raziskovalni skupini smo ugotovili, da genotip pri poskusnih mi┼íih pomembno vpliva na vzorec (amplitudo in periodo) genov cirkadiane ure kot tudi presnovnih genov in da se te spremembe ne odra┼żajo enako v vseh tkivih, v na┼íem primeru v jetrih in adrenalni ┼żlezi. S tem smo tudi dobili razlago, zakaj pri razli─Źnih ljudeh, ki imajo vsak svoj genotip, motilci cirkadianega ritma lahko dose┼żejo druga─Źen u─Źinek.

Motenja ritma lahko vodi v bolezen

V zadnjih letih se vse bolj zavedamo, da so nekateri ljudje poklicno izpostavljeni motnjam cirkadianega ritma in da to lahko negativno vpliva na njihovo zdravje. Zdravstveno osebje, na primer, dela v ve─Ź izmenah, prav tako delavci v nekaterih industrijskih obratih, posebna skupina je letalsko osebje na ─Źezocenskih letih, kjer so izpostavljeni kroni─Źnemu premiku ure (kroni─Źni ┬╗jet-lag┬ź). Pri vseh teh skupinah zunanji ritem dneva in no─Źi ni usklajen z notranjim ritmom, ki uravnava presnovne procese in izlo─Źanje hormonov.

Telo se mora pri ve─Źizmenskem delu ves ─Źas prilagajati novim dejavnikom iz okolja. Ker prilagoditev ni takoj┼ínja, se na primer presnovni encimi lahko izlo─Źajo v ─Źasu, ko hrane ni, izlo─Źeni hormoni pa nimajo na razpolago ustreznih tar─Ź. To povzro─Źa presnovno neravnovesje, ki v kratkem ─Źasovnem obdobju sicer ni problemati─Źno, postane pa lahko dejavnik tveganja, ─Źe se ponavlja ve─Ź let.

Od leta 2007 je delo v ve─Ź izmenah po merilih svetovne zdravstvene organizacije WHO razporejeno v kategorijo potencialnih spodbujevalcev nastanka raka. Obstaja povezava med dolgoletnim ve─Źizmenskim delom ter rakom na dojki in na prostati, ve─Źizmensko delo pa po merilih WHO pomeni le eno stopnjo tveganja manj kot, na primer, izpostavljenost azbestu ali kajenje.

Na podlagi raziskav, ki so pokazale povezavo med ve─Ź kot 20-letnim izmenskim delom in pojavnostjo raka na dojki, je danska vlada leta 2008 izpla─Źala od┼íkodnino 40 medicinskim sestram, ki so zbolele za rakom na dojki in razen ve─Źizmenskega dela niso imele drugih dejavnikov tveganja. Anglija in Nem─Źija sta tovrstno povezavo takrat zanikali, v Sloveniji pa se ta problem do zdaj ┼íe ni veliko izpostavljal.

Dokazano je bilo, da je v skupini ┼żensk, ki so opravljale ve─Źizmensko delo od deset do trideset let, za osem odstotkov ve─Ź te vrste raka v primerjavi z enakim ┼ítevilom ┼żensk, ki so delale v eni izmeni. To tudi pomeni, da ve─Źina ┼żensk, ki opravlja ve─Źizmensko delo, ne bo nikdar zbolela za rakom na dojki. ─îe pa so prisotni ┼íe drugi dejavniki tveganja in njihova neustrezna kombinacija (na ┼żalost vseh kombinacij danes ┼íe ne znamo predvideti), lahko ┼żenska tudi zboli. Ve─Źizmensko delo torej pri raku dojke predstavlja enega od dokazljivih dejavnikov tveganja.

Neugoden vpliv na presnovo ma┼í─Źob

Dokazano je bilo tudi, da je nepravilen ritem prehrane eden od klju─Źnih dejavnikov pri pove─Źanju ravni holesterola. ┼átirinajstletna ┼ítudija na Japonskem je preiskovala kar 4079 zaposlenih z delom podnevi in 2807 z izmenskim delom, z rednimi zdravni┼íkimi pregledi med letoma 1991 in 2005, ki so delali v industriji jekla. Opazili so do 45 odstotkov pove─Źano raven krvnega holesterola pri delavcih z izmenskim delom, iz ─Źesar sklepajo, da izmensko delo zaradi neusklajenosti z notranjim ritmom neugodno vpliva na presnovo ma┼í─Źob.

Zanimivi so tudi izsledki ┼ítudij, ki so prou─Źevale vlogo hormona melatonina, ki ima vzdevek ┬╗hormon teme┬ź, na pojav bolezni, ki so povezane z motnajmi cirkadianega ritma. Pokazali so, da imajo slepe ┼żenske, ki ne zaznavajo svetlobe, ni┼żjo pojavnosti raka na dojkah, kot njihove vrstnice, ki zaznavajo vsaj del svetlobe. Svetloba namre─Ź prekine tvorbo melatonina, ki uravnava pomembne presnovne procese. Ugotovitve tudi ka┼żejo, da je stopnja pojavnosti raka vi┼íja v industrializiranih dr┼żavah, kar nekateri povezujejo z ve─Źjo stopnjo no─Źne osvetljenosti, vendar tako imenovana ┬╗melatoninska hipoteza┬ź za zdaj ┼íe nima dovolj mehanisti─Źnih dokazov.

Zakaj so nekatera zdravila u─Źinkovitej┼ía pono─Źi

Poleg ljudskih izro─Źil je tudi vse ve─Ź znanstvenih dokazov, da se ┼ítevilni fiziolo┼íki in tudi bolezenski znaki pogosteje pojavljajo v dolo─Źenih obdobjih dneva. Tako se statisti─Źno dokazano spontani porodi najpogosteje za─Źnejo po polno─Źi, sami porodi pa so najpogostej┼íi dopoldne ali zgodaj popoldne. V sodelovanju z raziskovalci z Univerze v Iowi v ZDA smo pravkar kon─Źali ┼ítudijo, ki je pokazala, da so variacije zaporedja DNK v genu PER3 in nekaterih drugih genih cirkadiane ure, povezane s spontanim prezgodnjim porodom.

Znano je, da kardiovaskularne, nevrolo┼íke in respiratorne te┼żave vrhunec pojavljanja zjutraj. Ker je zjutraj krvni tlak najvi┼íji, prav tako je najvi┼íja tudi koli─Źina hormonov, kot sta adrenalin in kortizol, se ve─Źina kardiovaskularnih te┼żav pojavi zjutraj. Pono─Źi se, zaradi zmanj┼íanega izlo─Źanja hormona noradrenalina ter pove─Źanega izlo─Źanja citokinov, poslab┼ía stanje astme. Zaradi pove─Źane koncentracije citokinov so bole─Źine v sklepih najhuj┼íe zjutraj. Koli─Źine glukoze in insulina so visoke zjutraj, pono─Źi pa bi morale biti so zaradi nehranjenja nizke. Vsa ta razmerja se lahko poru┼íijo pri ve─Źizmenskem delu ali kroni─Źnem premiku ─Źasa, kjer se nenehnim spremembam v urniku svetlobe in teme pridru┼żi ┼íe spremenjen urnik prehrane, ki se prilagaja obdobjem, ko smo budni, in ni skladen z na┼ío notranjo uro.

Znanje o cirkadianih ritmih presnovnih procesov s pridom uporabljata kronomedicina oziroma kronoterapija. To sta mladi vedi, katerih cilj je prilagoditi ─Źasovni re┼żim zdravljenja, da bi pove─Źali u─Źinkovitost zdravil in zmanj┼íali stranske u─Źinke terapije. Temelj kronoterapije je opa┼żanje, da je presnova zdravilnih u─Źinkovin podvr┼żena cirkadianemu ritmu. Tako je cilj, da bi ─Źasovno doziranje zdravil prilagodili posameznikovemu cirkadianemu ritmu. Ta pristop se uporablja pri zdravljenju nekaterih psihiatri─Źnih obolenj kot tudi pri zdravljenju raka debelega ─Źrevesa.

Francoski raziskovalci so ugotovili, da je pri izbiri optimalnega ─Źasovnega okvira za doziranje zdravil lahko velika razlika med ┼żenskami in mo┼íkimi. Poleg encimov, ki presnavljajo zdravila, v 24-urnem intervalu nihajo tudi koli─Źine beljakovin, ki so tar─Źe zdravilnih u─Źinkovin. Kot primer zdravila naj navedem statine, katerih tar─Źa je encim HMGCR. Statini se ┼íiroko uporabljajo za zni┼żevanje ravni krvnega holesterola, pacienti pa jih morajo jemati zve─Źer, ker je koli─Źina HMGCR in s tem tudi tvorba holesterola najve─Źja pono─Źi. Jutranje doziranje teh zdravil pri nekaterih pacientih sploh nima u─Źinka. V strokovni literaturi je objavljena anekdoti─Źna zgodba 72-letne pacientke, ki je zaradi ljubezenskega razmerja pogosto pozabila na ve─Źerno dozo zdravila in se je zato odlo─Źila, da tretma prelo┼żila na jutranji termin. Z zdravnikom sta potrebovala kar nekaj ─Źasa, da sta odkrila, zakaj zdravila pri njej nenadoma niso ve─Ź u─Źinkovala.

Icon mail Icon facebook Icon twitter
Znanje


Zadnje novice Rubrike Uredniški izbor